据周边地区挖掘出的新石器时代遗址发现，早在5000年前的母系氏族社会，海陵地区已有人类活动。古代，这里的先民被称为“淮夷”，始以渔猎为生，后发展到“斫木为耜，揉木为耒”，以农耕为主。

夏、商时期，包括海陵在内的滨海临江的广大地域，属《尚书·禹贡》所称“九州”之一的扬州。周初称海阳地，属邗国。春秋时期，邗为吴所灭，海阳遂属吴国。秦统一六国后，实行郡县制，海阳属东海郡。

西汉初年，海阳因其“傍海而高，为海渚之陵”（南宋王象之《舆地纪胜》），故名海陵。汉高祖十二年（前195），吴王刘濞因海陵自然条件优越，农业发达，粮产丰富，在此设“太仓”（后人称“海陵仓”）。又以海陵东濒黄海，海边居民“煮海为盐”，在北方水泽中造船，特开邗沟支道（通扬运河前身），从茱萸湾（今扬州湾头）通海陵仓，后延伸至如皋蟠溪。从此，海陵盐业、粮业、造船业大兴。枚乘在《谏吴王书》中，曾以“转粟西向，陆行不绝，水行满河，不如海陵之仓”来形容当时海陵之富饶。汉武帝元狩六年（前117），置临淮郡，领县二十九，海陵居其一。东晋安帝义熙年间寺僧觉禅创建光孝寺，义熙七年（411），划广陵郡一部设置海陵郡，海陵县仍属广陵郡。梁武帝天监元年（502），海陵县归属海陵郡，郡治移至海陵县。

唐代海陵经济文化迅速恢复发展。开元元年（723）在海陵等地设盐监，管理沿海各盐场。海陵监年产量六十万石，为各监之首。同时海陵佛教、道教日趋兴盛，海陵县学宫（即如需教官衙署）及规模较大的北山开化禅寺、东山常乐教寺和南山寺（初名“护国寺”）、城隍庙等寺院庙宇均为唐代创建。南唐烈祖昇元元年（937），设置泰州，取“通泰”之义。海陵县为泰州州治所在。次年，泰州刺史褚仁规奉命筑子城，并在子城外筑罗城，以为东都屏障。

宋代，泰州、海陵作为“上州”、“望县”，人文之盛尤为突出。据《万历泰州志》引旧郡志云：“自雍熙至淳祐登进士者有百余人，间有建树第一、仕至枢府者。”其中“明体达用”之学的创始人胡瑷学术成就尤为突出。北宋晏殊、吕夷简、范仲淹等名士先后曾任泰州盐官。富弼任泰州军事通判（或称军事判官）。泰州军事推官滕子京在城南建文会堂，周孟阳建文峰塔，陆佃（陆游之祖）建贡院，开凤凰池，置堂、角、亭、庵六十二处。南宋抗金英雄岳飞曾任通泰镇抚使兼知泰州，在三垛、南坝桥大破金兵。

南宋、元代，泰州进入战争状态，遭金兵攻城掳掠。元至正十三年（1353），盐民张士诚在白驹场起义，攻取泰州，因州城毁于战火，乃在城北堡城扩建新城。至正二十五年（1365），朱元璋遣徐达、常遇春攻占泰州城，新城遭夷平，泰州一度衰败、田园遍布城中。

明清时期，兴工修复州城，在海陵县治旧基营建州治，在泰州北门外筑东、西两坝，坝口商铺客店、酒肆茶楼应运而生，居民逐渐增多，商业中心向坡子街转移。海陵境内修建日涉园、蒋科宅第、扬郡试院、胡公祠、岳武穆祠、崇儒祠等，明清古居亦以其规模之大、造型之美、工艺之精、风格之独堪称苏北第一。清代王艮创“泰州学派”，思想及于哲学、政治、文艺等方面，远播日、美。

民国元年，泰州改称泰县。民国二十八年（1939），新四军北上抗日，为争取国民政府军反韩（德勤）抗日，陈毅三进泰州城与“二李”（李明扬、李长江）谈判，成功借道东进。民国二十九年（1940）泰州第一个红色政权——泰县抗日民主政府建立。民国三十年（1941）二月十三日，泰州城沦陷，民国三十四年（1945）八月日本投降后，泰县光复。

1949年1月，泰县县城解放，划城区设泰州市。1950年1月11日，泰州、扬州两行政区合并为泰州行政区，下辖泰州、扬州11个市、县，专署驻泰州。5月8日，泰州市与泰县合并为泰县，县政府驻泰州。10月7日，奉令分治，恢复泰州、泰县建制。1953年2月，泰州行政区改名为扬州行政区，专署机关移驻扬州。11月底，泰州市改为省辖市。1958年泰州市改为专署辖市。1959年1月9日，泰州市与泰县再度合并，称泰州县。1962年5月再度分治,分治后仍为省辖市。1983年，全省实行市管县体制，泰州市属扬州市，为江苏省设置最早的县级市。

1996年7月，国务院批复同意撤销县级泰州市，设立地级泰州市，以原县级泰州市的行政区域改建为区，将“海陵”定为新建区区名。